Assisi a ferences rend alapítójának, Assisi Szent Ferencnek és a klarissza rend alapítójának Szent Klárának a szülőhelye. Ezen a területen i. e. körül jelentek meg az első lakók, a vándor umbriaiak, majd i. e. 450 táján foglalták el az etruszkok. 150 évvel később római befolyás alá került ez a terület is, ekkor vált virágzó várossá, ennek a nyomai ma is láthatók a térségben, számtalan műemlék formájában.
A városfalak, a fórum, a színház és az anfiteátrum romjai ma is megtekinthetőek. I. sz. 238-ban Assisi Rufinus püspök keresztény hitre térítette a város lakóit, a püspök hamvait a San Rufino katedrális őrzi. Kétszáz év elmúltával az osztrogótok lerombolták a várost, ezután a település lombard, majd később frank uralom alá került. A XI. századra sikerült a városnak függetlenséget elérnie, de ezidő alatt folyamatos harcban álltak Perugiával. Ekkor ejtették foglyul Giovanni di Bernardonét, akit később Assisi Szent Ferencként ismertünk, ez az esemény vezetett a ferences rend megalapításához.
A XIII. században a város már pápai fennhatóság alatt állt, ekkor kezdett az ókori városfalon kívülre terjeszkedni. A XVI. században építették a Santa Maria degli Angeli bazilikát, az ezt követő évszázadok során sorra emelkedtek a paloták a városban, a térség fejlődésnek indult. A XX. század végén egy földrengés során több épület megsérült, többek között a Szent Ferenc bazilika, melyet 2000-re helyreállítottak.
Az Assisi Szent Ferenc bazilika a XIII. században épült. Szent Ferenc halála után egy városi polgár a szerzeteseknek ajándékozta azt a dombot, ahol korábban a nyilvános kivégzések voltak. A dombot Szent Ferenc választotta végső nyughelyének. IX. Gergely pápa egy évvel halála után szentté nyilvánította a rend megalapítóját és elhelyezte a dombon a templom alapkövét. Két év alatt megépült a kripta, melynek a főoltárja alatt helyezték el kőkoporsóban Szent Ferenc földi maradványait. A templom építése 25 évig tartott, 1253-ban fejezték be. Később V. Miklós pápa pápai templommá nyilvánította a bazilikát. A XIX. században IX. Pius pápa márvány kriptát építtetett a templomban Szent Ferenc számára, mely a XX. század elején újjá lett építve. A régi kőkoporsót ma is láthatjuk, nyitott térben van az oltárnál.
A templom mellett van a kolostor, melynek építése nagyon sokáig tartott. A templom építésekor már lakták, de befejezve csak a XV. század végén lett. Jelenleg múzeumként és könyvtárként működik az épület.